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获FDA优先审评:TMB有望成为第二个免疫治疗泛癌种伴随诊断标志物

作者:广州天祥生物科技有限公司 浏览: 发表时间:2020-09-11 11:53:51

FDA授予Keytruda优先审评资格,用于加速批准Keytruda单药治疗不可切除或转移性的组织样本肿瘤突变负荷高(TMB-H)≥10个突变/Mb的成人和儿童实体瘤患者(既往治疗后疾病进展且没有更佳替代疗法)。
准确的计算TMB需要检测产品的探针完整覆盖超过300个基因,并需要可靠生物信息分析算法支持。
OriTMB是国内首个肿瘤突变负荷计算专利且经过多个免疫治疗临床试验的疗效验证,引领国内NGS产品肿瘤突变负荷TMB标准。
作为国内最早开展TMB检测的肿瘤精准医疗公司,至本医疗科技拥有数万例完整的中国肿瘤患者人群基因数据库,覆盖数十种实体肿瘤,每一位患者的基因信息均包括数百个基因的完整变异情况、PDL1表达数据和TMB/MSI等免疫治疗生物标志物信息。
4月7日,默沙东宣布美国FDA已受理抗PD-1疗法Keytruda单药治疗肿瘤突变负荷高(TMB-H)且既往治疗后疾病进展的患者的补充生物制品许可证申请(sBLA)并授予优先审评资格,用于加速批准Keytruda单药治疗不可切除或转移性的组织样本肿瘤突变负荷高(TMB-H)≥10个突变/Mb的成人和儿童实体瘤患者(既往治疗后疾病进展且没有更佳替代疗法)。自诞生以来就饱受争议的肿瘤突变负荷(TMB),有望成为第二个免疫治疗泛癌种伴随诊断标志物!


此次默沙东提交sBLA是基于二期临床试验KEYNOTE-158的结果,这是个非常成功的临床试验,其结果已经帮助Keytruda在2017年拿到了第一个泛癌种适应症:不可切除或转移性的微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)成人和儿童实体瘤(既往治疗后疾病进展且没有更佳替代疗法)。

(文末可看到KEYNOTE-158的详细介绍)

肿瘤突变负荷TMB

肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB)是指肿瘤基因组中平均1Mb范围内所包含的基因变异数量(包括基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失等)。


目前,检测TMB最常用的方法为二代测序(NGS),最早发展起来并沿用至今的是WES-TMB(全外显子组基因测序),而经过近2-3年的发展,几百个基因的基因检测产品所计算的TMB可以达到与WES的高度相关性。作为一个基于检测数据二次计算而得出的生物标志物,TMB的检测存在一定挑战,如检测平台不同、所检测基因panel不同,都有可能产生计算结果偏差。

目前,业界对于组织样本肿瘤突变负荷的共识主要有三点:

300基因以上的大panel
必须要有经过验证的可靠生物信息分析算法
探针捕获区域最好大于1Mb
同时需要强调的是,只覆盖热点的大panel产品对TMB的计算可能存在缺陷,因为TMB是针对突变的负荷,而不是热点突变(driver)的加和。

领先专利技术+临床验证有效

至本OriTMB引领国内NGS产品肿瘤突变负荷TMB标准

国内首个二代测序TMB算法专利

至本医疗科技独创TMB算法—OriTMB在2018年8月即获得国内首个二代测序(NGS) TMB算法专利,通过多参数校准,有效去除假阳性;同时,还采用专利OriMSI算法来辅助验证结果,确保计算结果准确可靠。发表于知名期刊The Oncologist的产品验证显示,在对相同队列、相同机体的样本分别使用WES和NGS方法计算TMB之后发现,至本大Panel-TMB结果与WES-TMB结果高度一致(r=0.978),相关系数r在行业内处于领先水平。


发表在国际一流临床学术期刊上的多个临床试验证明OriTMB可指导临床免疫治疗选择

Annals of Oncology:胃癌免疫治疗临床研究

该项研究由徐瑞华教授牵头国内多家研究单位,是国产PD-1单抗——特瑞普利单抗单药或联合化疗用于晚期胃癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌治疗的多中心、Ib/II期临床研究。该研究结果显示,基于至本医疗算法计算的OriTMB,TMB-H VS TMB-L:有效率33.3% VS 7.1%;总生存14.6个月 VS 4.0个月。


Clinical Cancer Research:晚期神经内分泌肿瘤免疫治疗临床研究

该研究由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头,旨在评估特瑞普利单抗在复发或转移性NENs治疗过程中的安全性和有效性,是一项多中心、单臂Ib期研究,共筛选纳入40例标准治疗失败的晚期NENs患者(Ki-67≥10%),8例高分化NENs,32例低分化NENs。通过至本医疗专利OriTMB算法计算患者TMB(肿瘤突变负荷),高TMB患者与低TMB患者相比, 特瑞普利单抗临床获益更加明显:ORR(75% vs 16.1%, p =0.03),DCR(100% vs.29%, p =0.014),mOS(NRvs.7.5m, p =0.08),有两例PD-L1高表达且高TMB的患者,分别获得了15.1m和21.9m的持续临床缓解。


Journal of Clinical Oncology:黑色素瘤免疫治疗临床研究

该研究由北京大学肿瘤医院郭军教授领衔,是一项开放标签、单中心、剂量递增ⅠB期临床试验,旨在探讨PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合VEGF抑制剂阿昔替尼在晚期黏膜型黑色素瘤患者中的安全性和有效性。通过至本医疗专利OriTMB算法计算患者TMB(肿瘤突变负荷)发现TMB高的患者相比TMB低的患者具有更佳ORR(83.3% vs 45.5%),PFS和OS同样在TMB高的患者中更优。


2018 ASCO GI:肝内胆管癌免疫治疗临床研究

该研究由北京协和医院肝脏外科赵海涛教授团队联合至本医疗科技开展,观察了帕博利珠单抗或纳武利尤单抗联合仑伐替尼(Lenvatinib/E7080) 治疗晚期ICC的临床疗效和安全性,并通过二代测序技术检测了疗效相关的肿瘤基因突变并计算肿瘤突变负荷(TMB),这是首次将这一治疗策略用于晚期ICC的治疗。通过至本医疗专利OriTMB算法计算患者TMB(肿瘤突变负荷)发现TMB高与更好的治疗反应和更长的PFS时间呈强相关性。


同时至本医疗科技早在2017年就发布了国内第一个用 TMB 预测值作为一个潜在有效标记物来提示患者对 PD-1 / PD-L1 免疫治疗疗效的实际病例。【至本实例见证:肿瘤突变负荷(TMB)偏高提示免疫治疗获益显著 】


作为国内最早开展TMB检测的肿瘤精准医疗公司,至本医疗科技拥有数万例完整的中国肿瘤患者人群基因数据库,覆盖数十种实体肿瘤,每一位患者的基因信息均包括数百个基因的完整变异情况、PDL1表达数据和TMB/MSI等免疫治疗生物标志物信息。

至本医疗核心产品元溯系列一次性检测600+基因的全部外显子区域和部分内含子区域,通过专利的生物信息算法组合,完整覆盖所有靶向和免疫治疗用药相关的生物标志物,每一次检测都能提供全面、准确的分子水平信息,不遗漏任何临床获益机会,至本检测“一次就够”!



获FDA优先审评:TMB有望成为第二个免疫治疗泛癌种伴随诊断标志物
FDA授予Keytruda优先审评资格,用于加速批准Keytruda单药治疗不可切除或转移性的组织样本肿瘤突变负荷高(TMB-H)≥10个突变/Mb的成人和儿童实体瘤患者(既往治疗后疾病进展且没有更佳替代疗法)。
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